C’est à partir de l’arrivée de François Ier, en 1533, à Gaillac que le vin gaillacois devient une référence. Ainsi, François Ier se voit offrir de nombreux cadeaux, notamment du vin. De ce fait c’est en 1600 que le vin obtenu à partir du cépage Prunelart est qualifié comme étant le meilleur vin du royaume et est même reconnu à l’échelle internationale.

En outre, différents terroirs y sont cultivés, possédant de nombreux cépages dont neuf historiques tels que le Mauzac vin blanc sec, moelleux et effervescent, ou bien le Verdanel un cépage gaillacois original qui sont nés au XVIe siècle. Cependant, la production doit faire face à de nombreuses difficultés.