Né à Lyon en 1738, Fleurieu entra aux gardes aux gardes de la marine en décembre 1755 et servit sur le « Lion ».
Promu enseigne de vaisseau en mars 1762, il s’intéressa l’année suivante aux questions scientifiques, en particulier à la construction des vaisseaux et aux horloges marines pour lesquelles il présenta en 1765 à l’Académie des Sciences un projet d’horloge marine qu’il ne mit pas à exécution.
On raconte que Fleurieu aurait fait un stage d’un an chez Berthoud en 1766En 1768, il se vit confié le commandement de « l’Isis » chargée d’expérimenter les nouvelles horloges de Berthoud et fit, pour le bon déroulement de la mission, le tour de l’atlantique.
Il fut promu Lieutenant de vaisseau en octobre 1773, publia le récit de son voyage et fut nommé en février 1775 inspecteur adjoint du Dépôt des cartes et plans. Il a alors 37 ans. Capitaine de vaisseau en septembre 1776, membre de l’Académie de marine la même année, il fut nommé en novembre directeur des ports et arsenaux de la Marine.
Dans ce poste clé, il eut la charge de préparer les plans d’opérations pour les campagnes de la guerre d’Amérique. Il est également l’auteur des instructions remises à Lapérouse et à d’Entrecasteaux pour leurs voyages d’exploration. Ministre de la Marine en octobre 1790, poste dont il démissionna en mai 1791, gouverneur du Dauphin en avril 1792, il fut arrêté pendant la Terreur et libéré le 9 thermidor (27 Juillet). Elu au Conseil des Anciens en germinal an V (8 avril 1797), il fut exclu lors du coup d’État du 18 fructidor (4 Septembre 1797). Membre de l’Institut national et du bureau des longitudes, conseiller d’État de Napoléon Bonaparte en 1800, sénateur en 1805, intendant général de la maison de l’Empereur et gouverneur des Tuileries, il mourut à Paris d’une hémorragie cérébrale le 18 août 1810. Il repose aujourd’hui au Panthéon de Paris.