Le CICR évolue à travers les conflits du XXe siècle mais n’a pas le même rôle que les Croix-Rouge nationales et autres organisations humanitaires.

La création de l’Agence Internationale des Prisonniers de Guerre est l’un des engagements forts du CICR pendant la Première Guerre Mondiale. Le 27 août 1914, le président du CICR Gustave Ador (1910-1928) annonce sa mise en place officielle. Le 12 octobre, l’Agence s’installe au Musée Rath à Genève. Sa mission est de retrouver les prisonniers de guerre et de surveiller les conditions de détention (selon les accords de Genève). Ils réalisent principalement des listes et des fiches sur les prisonniers de guerre et informent leurs familles qui peuvent par cet intermédiaire envoyer des colis à leurs proches. Le 31 décembre 1919, le Comité met fin au fonctionnement de l’Agence Internationale des Prisonniers de Guerre en la remplaçant par un service spécialisé au sein même du CICR.

Lors des conflits, les États signataires des conventions de Genève doivent respecter les civils mais aussi les prisonniers de guerre (homme comme femme puisque ces dernières sont nombreuses). Le conflit est un des moteurs majeurs du développement du CICR.

La nouveauté durant la Seconde Guerre Mondiale est le développement d’un système de délégations permanentes à travers le monde qui renforce l’internationalisation de ses actions et de sa présence. En temps de conflit, certains pays sont réticents à la présence de délégués, le Comité ne peut pas la leur imposer. Malgré tout, en 1945, le CICR a 76 délégations permanentes à son actif, composées de 179 délégués aidés par des employés.

Grâce au renforcement de cette présence le CICR a pu s’établir sur le long terme lors de conflits comme pour la Crise du Biafra (1967-1970). Sa présence avant le début de la crise a permis une meilleure préparation et organisation de ses missions. Ses actions entre 1967 et 1970 ont suivi ses engagements habituels, puis, lorsque le conflit a pris fin, le CICR a participé aux reconstructions diverses.

C’est toutefois lors de cette crise que les notions d’impartialité et de neutralité du CICR sont remises en cause par une nouvelle vague d’organisations humanitaires. En effet, ces dernières souhaitent informer le grand public du déroulement de leurs missions et l’avertir de ce dont elles sont témoins, contrairement au Comité qui prône le principe du secret.